yl23411永利2021、2023共立项上海市教委科研创新计划项目7项，现将2024年项目进展情况公示如下：

一、 项目负责人：沈树红，项目名称：费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病酪氨酸激酶抑制剂耐药机制及对策研究。立项年度：2021年。

以第一作者或通讯作者发表文章在Nature Communication，Lancet Oncol.， Blood，Nature Genetics等杂志。项目组主要成员包括7名高级职称研究人员，6名中级及以下人员，6名博士、硕士研究生。

研究工作实际进展情况：本项目发现复方黄黛片的主要成分雄黄（As4S4）、靛玉红、丹参酮ⅡA均对转入融合基因BCR::ABL-WT及T315I突变的细胞株有抑制作用，且达沙替尼和雄黄、靛玉红、丹参酮IIA之期间存在协同/相加作用。在此基础上，我们进一步探究了复方黄黛片的作用机制，发现As4S4通过抑制MYC蛋白水平影响细胞内核糖体合成途径发挥作用；初步的临床数据分析也证实达沙替尼联用复方黄黛片能够进一步降低病人诱导缓解期D19-MRD水平，提高病人早期缓解率。另外，我们通过在CML细胞和Ph+ALL细胞中比较BCR-ABL蛋白降解对下游信号通路的影响，发现Ph+ALL中PI3K-AKT信号通路蛋白磷酸化水平并不依赖于BCR-ABL蛋白。这提示在Ph+ALL中，PI3K-AKT信号通路可能是一条独立的信号通路通路；体外药敏实验提示PI3K抑制剂能够提高细胞对TKI的敏感性，两药联用能够延长PDX小鼠的生存期。后续我们将继续探索，为Ph+ALL精准医疗策略的制定提供更为坚实的理论基础及实践指导。

截至2024年12月，本项目共获拨付经费285万元，共执行经费148.6706万元，总经费执行率53.5%。

其他事项：未涉及。

二、 项目负责人：Christopher Heeschen，项目名称：胰腺癌干细胞动态高分辨率分子图谱的构建及其独特分子机制的研究。立项年度：2021年。

项目负责人及研究团队基本情况

Christopher Heeschen教授长期专注于胰腺癌干细胞的研究，通过20多年的努力，在该领域取得了令人瞩目的成绩。他带领的团队在Engl J Med, Nat Med, Nat Methods, Cancer Cell, Cell Stem Cell, Cell Metabolism, J Exp Med, J Clin Invest, Lancet, PNAS等顶级期刊上发表了150余篇论文。Christopher Heeschen教授于2019年10月全职加入yl23411永利工作，组建了一支包括1名副研究员，3名助理研究员，2名博士后（包括1名合作培养），6名博士研究生（包括2名合作培养）和4名硕士研究生（包括1名合作培养）的高素质科研队伍。

研究工作实际进展情况

我们使用癌细胞特异性识别蛋白rVAR2-ofCS-Carprin建立了胰腺癌临床样本单个CTC的高效捕获及鉴定挑选技术，并建立了与之匹配的单细胞建库及测序完整方案。目前我们已经完成了胰腺癌血样样本循环肿瘤细胞的收集、捕获、单细胞建库及测序工作，获得了单细胞深度测序数据，实现了临床循环肿瘤细胞真正意义上的单个细胞测序分析。有利于后续具有临床应用价值靶标的发现和精准医疗策略的开发。我们分析建立了与数据匹配的生物信息分析方法以区分癌症干细胞和非癌症干细胞，进步筛选到了调控胰腺癌干性的相关基因，并体外成功验证了大部分基因的功能，我们将进一步在体内对这些基因进行验证，筛选对胰腺癌CSCs功能和活性至关重要的通用药物靶标。该项目已经培养两名硕士研究生，一名于2023年6月顺利毕业，另一名于2022年转成博士研究生。在本项目研究基础上我们进一步获得了一项国家自然科学基金重点项目，一项上海浦江人才项目和一项国自然外国学者研究基金项目，将为我们后续研究提供资金保障。目前该项目已发表文章5篇，分别发表在Cell Reports Medicine, Star Protocols, JECCR，BBA和 EJC上。

经费执行情况

本项目预算经费300万，目前已收到拨付款项285万元，实际使用161.12万元，其中2024年拨付105万元，实际使用63.89万元。

三、 项目负责人：黄国瑞。项目名称：针对mtDNA编码基因进行编辑的可行性探索。立项年度：2021年。

mtDNA是相对独立于基因组，有相对独立复制、转录和翻译系统，故核基因编辑方法并不适用于mtDNA，相关疾病的治疗也几乎束手无策。近年来随着DNA编辑技术的迅猛发展，人们开始尝试利用编辑核DNA的技术对mtDNA进行编辑，如ZFN和TALEN技术及最新的脱氨酶等，其可塑性及效率非常低，并不能对mtDNA的进行特异性编辑。我们通过mtDNA编辑的不同策略探索并进一步研究线粒体相关疾病的发病机制，并对相关的疾病探索可行的特异治疗方案。取得了阶段性的成果，具体如下：

1、我们采取的极具创新的策略使编辑效率最高达70%以上，最新的结果更是达到了90%以上，远高于目前国际上只有约0.1%编辑效率的窘境，基本实现了CRISPR-Cas9对mtDNA进行编辑。

2、我们还在体外全合成mtDNA，然后将全合成的编辑好的人工mtDNA转入细胞内，通过合适的筛选系统，我们已经将编辑mtDNA的比例由最初的0.005%上升到目前的9.5%，我们正在继续做进一步筛选，争取让这些人工合成的线粒体比例提高到70%以上。

3、本项目目前正在着手进一步提升编辑效率和构建mtDNA编辑的小鼠模型，完善编辑方案和实现动物水平的线粒体基因编辑，之后探索人线粒体基因的编辑和临床应用，并据此开发新的基因治疗工具和方案，最终实现对目前尚束手无策的线粒体相关遗传性疾病的治疗。

2024年收市教委经费35万，实际执行经费55.3万，执行率160%。

四、 项目负责人：高小玲。项目名称：蛋白质药物脑内多级靶向递送。立项年度：2023年。

1.完成仿生蛋白质药物载体系统性研究，成功实现蛋白治疗药物的脑靶向递送研究和仿生蛋白质药物载体用于阿尔茨海默病干预研究，相关成果发表于Advanced Materials和Advanced Functional Materials，各1篇；获相关日本发明专利授权1项，申请中国发明专利受理1项；

2.研究进程严格按照既定方案推进，未发生重大技术障碍；

3.科研团队成员获评永利官网基础yl23411永利优秀员工1人次；

4.项目负责人再次获得国家自然科学基金面上项目资助。

5.2024年收市教委经费60万元，实际执行经费54.4万元，执行率90.6%。

五、项目负责人：薛蔚。项目名称：前列腺癌神经内分泌分化的分子调控网络及其靶向治疗的研究。立项年度：2023年。

项目负责人，薛蔚教授，担任yl23411永利附属仁济医院副经理，专注于泌尿生殖系统肿瘤的临床与基础研究，特别是前列腺肿瘤，已成功发表超过160余篇具有重大影响力的学术论文。课题组建设了一支多学科交叉的高水平研究团队，在泌尿外科及肿瘤学领域具有深厚的学术积淀和丰富的临床经验，团队核心成员包括深耕于前列腺癌分子机制研究的王琦研究员和擅长前列腺肿瘤临床诊治的潘家骅主任医师、董柏君主任医师等，系统解析前列腺癌的分子调控网络，并着力开发具有临床应用前景的新型靶向治疗策略。

自2023年项目启动以来，研究进展顺利，前期成功识别了促进前列腺癌神经内分泌转分化的两个关键因子ELAVL3和DDC以及发挥功能的分子机制，研究成果发表在《Nature Communications》上。2024年，课题组进一步阐明DDC/5-HT/AKT轴促前列腺癌神经内分泌分化的分子机制，初步探索DDC抑制剂在动物模型中的治疗效果。课题组基于新型分子影像学手段准确刻画了前列腺癌临床群体特征，在《Annals of Medicine》杂志上发表SCI论文1篇，依托项目开展的临床试验也稳步推进，为前列腺癌治疗提供了支持。课题组正在积极进行新型治疗药物的开发，以期为神经内分泌型前列腺癌治疗提出新的依据。

截至2024年底，本年度市教委拨付金额60万元，实际执行金额104.74万元，经费执行率89.24%。项目的经费划拨和执行进展顺利，为研究的持续推进提供了坚实的财务支持。

六、 项目负责人：王计秋。项目名称：“脑肠轴”对话调控肠道油脂吸收机制及其在肥胖发生中的作用研究。立项年度：2023年。

项目负责人目前担任国家代谢疾病临床研究中心肥胖研究室主任、课题组长，长期从事肥胖病因与临床干预研究，建立国内最大规模的青少年肥胖队列，发现多个肥胖致病新基因并阐明调节能量代谢分子机制，通过大规模全外显子测序发现一系列低频及罕见突变参与中枢食欲调控、神经发育调节过程，建立了较为完善的“中枢神经系统调节肥胖及能量代谢”的研究方向、人员储备与设备技术平台。研究团队包括5名在编工作人员、4名技术员、3名博后，熟练掌握光遗传、药物遗传、 神经离断、核团注射等常规神经操作，课题组与国内外神经与食欲调控课题组保持长期密切合作。

目前课题完成人源化Gabrg2S8R小鼠扩繁与表型分析，收集计划内各模型小鼠组织样品并检测其各段肠组织的神经递质、基因表达、蛋白通路 ，初步探索“迷走神经-肠上皮间”组织间交流分子机制；全面分析空间转录组，建立DMV的三维基因表达图谱；明确DMV中各类群神经元的分子特征 、空间分布；通过DiO染料/病毒逆行示踪，初步建立部分DMV神经元与特定内脏器官的对应投射关联，并在动物模型中敲低关键基因表达进行功能验证。

经费执行情况：市教委2024年拨付金额60万元，2024年实际执行金额(截至2024 年底)49.43万元，2024 年经费执行率82.3%。无项目申请提前终止或者撤项等其他情况。

七、 项目负责人：赵健元。项目名称：孕期营养代谢物失调致子代先天性心脏病的分子机制。立项年度：2023年。

项目负责人赵健元，为yl23411永利附属新华医院研究员、博士生导师。曾获国家自然科学基金优秀青年科学基金（2017）和重点项目（2023）、科技部863青年科学家专项（2015），并获评上海市优秀学科带头人（2021）。研究团队成员涵盖青年PI 1名、助理研究员2名、住院医师1名、博士后2名（其中1名获上海市“超级博士后”激励计划资助）、博士生7名、硕士生4名。

研究工作实际进展情况：

研究方向聚焦营养代谢失调致发育相关疾病的分子机制。2024年上海市科委项目“孕期营养代谢物失调致子代先天性心脏病的分子机制”推进顺利，获得多项成果：（1）于Nature Communications发表成果，发现NOTCH1线粒体定位可促进小鼠线粒体代谢及内皮-间质转化，孕期补充DCA激活PDH能降低Notch1突变小鼠子代先天性心脏病发生率，作为Featured article入选From molecules and cells to organisms精选集；（2）在iScience揭示父亲高同型半胱氨酸水平增加后代室间隔缺损，为先天性心脏病干预提供新思路；（3）另在Theranostics、Advanced science发表的论文发现支链氨基酸在心脏成纤维细胞中调控自噬的生理病理功能。

经费执行情况：

2024 年教委拨付经费 60 万已全部到账，执行金额 60 万，执行率达 100%，确保了科研项目的顺利开展，有力推动各项研究按计划有序推进。

以上内容公示时间：2025年2月21日——2月27日，如有异议，请联系yl23411永利科技处。联系人：李老师，电话：63846590-776351.

yl23411永利

2025年2月21日